ASTM E2968-14 关于连续生产的标准指南（中文）

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编号：E2968 −14

标准指南：

连续加工技术在制药行业的应用

本标准采用固定编号E2968发布；紧随编号后的数字表示其首次颁布年份（如为修订版则为最近一次修订年份）；括号内的

数字表示最近一次重新批准年份；上标ε（ε）表示自上次修订或重新批准以来的编辑变更。

1. 范围

1.1 本指南介绍了关键概念与原则，旨在协助合理选

择、开发及运行用于药品生产的连续加工技术。

1.2 特别注重发展并应用能够区分连续生产与传统批次

生产的相应科学认知及工程原理。

1.3 本指南中阐述的大部分基础概念与原理（例如工艺

动力学与过程控制）均可同时应用于原料药（DS）和药

品（DP）生产工艺。但需明确的是：原料药生产更侧重

于流体相中的化学行为与动力学特性，而药品生产则更关

注固体制剂/粉末制剂中的物理行为与动力学特性。

1.4 本指南亦适用于新工艺的开发或现有工艺的改进/重

新设计。

1.5 以国际单位制（SI）为单位表示的数值应视为标准

值。本标准未包含其他计量单位。

1.6

本标准并不旨在解决与其使用相关的所有（如有）

安全问题。用户有责任在使用前建立适当的安全与健康

防护措施，并确定相关法规限制条款的适用性。

2. 参考文件

2.1 ASTM

标准：

E2363关于制药行业工艺分析技术的术语

E2475关于药品生产与控制的工艺理解指南

E2537药品及生物制药生产中连续质量验证应用指南

E2898用于PAT应用的分析方法基于风险验证指南

2.2 FDA

文件：

美国食品药品监督管理局（FDA）行业指南《PATA创

新药物研发、生产与质量保证框架》（2004年）

3. 术语

3.1

定义：

E2363 E2537 E

2475

3.1.1 关于通用定义，请参阅术语以及指南和

。

3.2

本标准专用术语的定义：

3.2.1

逆混合过程——

其停留时间分布（RTD）非零，

且与平均停留时间相比可能具有显著意义。

3.2.1.1

讨论——

例如，在理想的完全后混合工艺中，物

料会被充分混合至均质状态，使得进料物料性质的快速突

变不会导致出料物料性质出现同等程度的突变，而会表现

为更为渐进的变化。这种变化速率取决于设备特性及停留

体积等因素。

E55

E55.01

本指南由ASTM委员会（药品和生物制药产品制造委员会）管辖，并

由其下属的分委会（工艺理解及PAT系统管理、实施与实践分委会）

直接负责。

现行版本于2014 年12 月1日获批，出版于 2015 年4月。DOI：10.1520/E

2968-14。

2www.astm.org如需查阅相关ASTM标准，请访问ASTM 网站或联系AS-

TM客户服务部：service@astm.org。有关

《

ASTM

年度标准汇编》标准卷

的具

体信息，请参阅ASTM网站上该标准的文件摘要页面。

可从美国食品药品监督管理局（FDA）获取，地址：马里兰州银泉市新

罕布什尔大道10903号，邮编20993-0002；官网：http://www.fda.gov。

本国际标准是依据世界贸易组织技术性贸易壁垒委员会（TBT）发布的《关于制定国际标准、指南和建议的原则》决定中确立的、得到国际公认的标准制定原则而制定的。

下载/打印者：

根据许可协议，由西安大略大学（University of Western Ontario）授权使用；未经许可不得进一步复制。

以及停留时间分布/混合程度。完全反混过程可被视为一

个或多个连续搅拌釜反应器（CSTR）并进行建模。

1 2

3.2.2

受控状态——

当一个过程满足以下条件时即处于受

控状态：（）处于过程控制之下，且（）运行正常，使

得产品的测量关键质量属性均在规定的可接受范围内。

3.2.3

动态过程控制系统——

一种自动化控制系统，可

监测产品状态或工艺过程状态（或两者兼有），预测或检

测产品质量偏离目标值（即设定值）的变化，并在加工过

程中调整工艺参数，以确保产品质量维持在目标值范围内

（或指定的目标值区间内）。根据工艺动态特性，系统可

立即实施修正措施，形式可为阶跃变化或随时间变化的函

数（例如斜坡函数或指数函数）。此类实时控制系统可包

括以下组件：

3.2.3.1

反馈控制——

一种旨在通过以下方式消除特定产

品属性偏离目标值（设定值）的漂移或偏差的控制策略：

(1) 测量工艺操作过程中流出物料的各项属性。

(2) 将测量值与各属性的目标（设定值）进行比较；

(3) 采用包含适当过程动态特性的过程模型，以计算相

应过程条件下的修订设定值。

3.2.3.2

前馈控制——

一种控制策略，其测量以下任一参

数：（）物料进入特定工艺过程时的特定关键属性；或

（）其他上游因素（例如流速、温度等），并将这些信

息与适当的工艺模型相结合，以调整工艺条件的目标值，

从而降低上游变化对离开该工艺步骤的物料质量的影响。

3.2.3.3

基于多元模型的控制——

通过在工艺模型中使用

一个或多个产品属性及工艺条件的测量数据，确定实现预

期产品质量所需的工艺条件。

3.2.4

连续工艺——

在正常运行过程中，原料持续输入

系统的同时，合格产品也持续从系统中排出的工艺过程。

13.2.4.1

讨论——

（）在连续过程中，任意特定数量物

料从初始状态转变为后续状态的转化程度取决于所采用的

工艺参数，并且满足以下任一条件：

(a) 物料在流经整个工艺过程中的位置。

(b) 该材料在加工过程中的持续时间，或

(2) 可采用连续工艺将预定义数量的原料转化为预定

义物理量的产品，随后对该产品进行处置决策。最终批

次的规模由起始原料用量决定（可选择从在线控制系统

中分流部分原料），此过程与传统的离散式或批量生产

操作类似。

(3) 另一种方案是采用具有“无限”运行时间的连续

工艺流程：在此过程中，产品数量可根据科学原理和风

险评估以灵活方式确定（例如，按特定时间内生产的单

位量或含有特定批次起始原料的数量），并最终由决策

机构作出处置决定。

(4) 一个由一系列相互关联的单元操作或转化组成的

工艺过程，即使其中也包含对特定物质量的转化（在特

定观察尺度或细节层面下，这些转化可能被视为由一系

列独立离散事件构成），仍可被视为连续过程。

(5) 在设备启动、停机、处理少量物料或同时进行上

述操作（例如用于开发/实验性研究或临床研究）期间，

连续生产线上并非所有单元操作都会同时处于正常或稳

态运行状态。例如：当物料正在后续单元操作中进一步

加工时，首个单元操作可能已经停止运行。这种情况不

应自动使该工艺无法被视为典型的连续生产过程；但必

须充分考虑这种运行模式对产品质量的影响。

3.2.5

正常运行——

基于对工艺过程的理解，可预期或

预测的工艺行为，或两者兼有；由外部刺激强制引起的、

可预期、可预测并能通过统计方法表征的工艺或产品非强

制性变异，或可预测变异，或两者均可视为正常运行。

3.2.6

插流过程——

其停留时间分布（RTD）趋近于零

的过程。

3.2.6.1

讨论——

例如，在理想化的间歇式流动过程中，

输入物料的数量、质量或特性发生突变后，经过特定时

间，会直接且均匀地体现在输出结果的突变上。

3.2.7

过程控制设定值——

过程控制设定值是指动态控

制系统所使用的、针对过程参数或产品属性的特定目标

值。动态过程控制系统将确定应采取何种纠正控制措施，

以使该特定参数或属性趋近于设定值。

3.2.7.1

讨论——

可设定设定值并同时指定上下限目标

值，从而在数值处于目标范围内时减少纠正控制措施。仅

通过上下限目标值定义的目标范围并未明确指定设定值，

因此当参数或属性处于目标范围内时，纠正过程控制措施

通常会被暂停。

E2968 − 14

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3.2.8

工艺扰动——

对测量或非测量参数发生的未经请

求且无法控制的变化，其会导致工艺条件或产品质量发生

变化（即短期瞬态状态）。

3.2.9

过程时间常数——

衡量过程从一种工况下的稳态

运行转变为另一种工况下稳态运行的速率。

3.2.10

准稳态——

某些特定工艺参数随时间持续变化但

遵循固定变化规律的条件（例如压片机中的压缩力）。本

指南中，准稳态条件被视为与稳态条件等同。

3.2.11

基于配方的工艺控制系统——

一种自动化控制系

统，能够将特定工艺参数维持在预设的固定值（即根据预

定配方），无需根据产品质量属性的测量与反馈、输入物

料质量属性或上游条件的测量与前馈来调整工艺参数。

3.2.12

稳态——

在一段时间内持续稳定运行，此时所有

相关工艺参数及产品质量均未超出预设数值范围。

3.2.12.1 1

讨论——

（）稳态条件本身并不能直接表明

所设定的目标在实现可接受的产品质量方面是正确的。

(2) 稳态仅意味着该过程随时间变化不存在显著波

动。

(3) 实现或维持可接受的产品质量可能需要调整目标

值，从而导致两种稳态条件之间的转换。

3.2.13

过渡状态——

过程从稳态受到扰动或处于不同稳

态之间转换的状态（即过程条件或产品质量未达到稳态或

准稳态）。过渡状态可能由外部扰动或对选定操作条件的

有意改变引起。

3.2.14

停留时间——

工艺物料在特定工艺环境/容器/单

元操作中的停留时间。

3.2.15

停留时间分布（

RTD

）——

用于衡量物料在特定

工艺环境/容器/单元操作过程中经历的停留时间范围。因

此，在 RTD 不为零的工艺流程中，所有同时进入工艺系

统的物料可能以不同时间离开，从而并非全部处于相同停

留时间。 RTD 可用于表征这种停留时间差异，进而理解

工艺参数或物料变化如何在整个工艺流程中传播。

3.2.16

在过程控制下——

指过程系统以可预测的方式

响应控制系统指令，并能够实现并维持在特定过程控制设

定值下的运行状态。

3.2.16.1

讨论——

物理或化学限制因素可能导致工艺过

程无法响应过程控制系统（例如控制阀已完全开启），因

此在此类情况下，该工艺可被视为未完全处于过程控制状

态。在这种情况（如瞬态工况、启动或停机期间），若通

过合理管理过程控制设定值，使工艺过程不持续运行于极

限状态，则可认为该装置处于过程控制状态。

4. 重要性与用途

4.1 尽管制药行业确实采用了某些连续加工工艺（例如

纯水生产、固有的连续式单元操作如干法制粒和压片），

但这些操作通常独立运行，无法充分发挥集成化连续生产

系统的潜在优势。美国食品药品监督管理局（FDA）发布

的《行业指南PAT文件》明确指出：引入连续加工工艺可

能是采用基于科学的工艺设计方法所带来的重要成果之

一。

4.2 本指南不包括以下内容：

4.2.1 建议连续生产适用于所有药品的制造。

4.2.2 就连续工艺或连续加工设备的安全运行相关问题

提供指导。本标准使用者有责任在使用前建立适当的健康

与安全措施，并确定法规限制条款的适用性。

4.2.3 推荐适用于连续生产的特定设计或运行方案。

4.3附录X1包含一张比较连续工艺与离散或批次工艺特性

的表格。

5. 连续制造系统的运行

5.1

运营方面的考虑：

5.1.1 为成功实施连续加工工艺，首先应充分考虑该系

统在整个工厂及产品生命周期中的整体运行与支持需求，

例如：

5.1.1.1 工艺与产品开发时需考虑的因素：

(1) 在产品及工艺开发过程中，系统具备在不同操作条

件下生产少量物料的灵活性；

(2) 适用于在稳定操作条件下生产临床试验用药品的可

变数量产品。

5.1.1.2 在将工艺能力从开发阶段提升至商业化生产阶段

时，需考虑以下因素：

(1) 延长运行时间的持续时长；

(2) 生产率的提高；

(3) 通过增加并行处理线实现规模扩展；

(4) 基于风险的连续工艺规模化扩展方法。

5.1.1.3 在目标运行长度范围内实现稳定的生产操作时，

需考虑以下因素：

(1) 该系统在预期运行期间持续生产稳定产品的能力

(2) 性能失效与退化机制以及可靠的检测方法

E2968 − 14

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编号：E2968−14标准指南：连续加工技术在制药行业的应用1本标准采用固定编号E2968发布；紧随编号后的数字表示其首次颁布年份（如为修订版则为最近一次修订年份）；括号内的数字表示最近一次重新批准年份；上标ε（ε）表示自上次修订或重新批准以来的编辑变更。1.范围1.1本指南介绍了关键概念与原则，旨在协助合理选择、开发及运行用于药品生产的连续加工技术。1.2特别注重发展并应用能够区分连续生产与传统批次生产的相应科学认知及工程原理。1.3本指南中阐述的大部分基础概念与原理（例如工艺动力学与过程控制）均可同时应用于原料药（DS）和药品（DP）生产工艺。但需明确的是：原料药生产更侧重于流体相中的化学...

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